Zusammenfassung
Cyanidresistente Atmung findet sich in nahezu allen biologischen Organismen und erfolgt optional über die Alternative Oxidase, kurz AOX genannt. In der Atmungskette ermöglicht AOX einen, von der Cytochrom-c-Oxidase getrennten, cyanidresistenten Oxidase-Weg mit verminderter ATP-Erzeugung.
In diesem Artikel wird die These aufgestellt, dass Krebszellen diesen AOX- Stoffwechselweg obligat nutzen als epigenetische Folge von unphysiologischen Belastungen wie zum Beipiel mit Schwermetallen oder anderweitigem, zellulären Stress. Aus der dargestellten These ergibt sich ein theoretischer Fundus von neuen Krebstherapien durch AOX- Hemmung mit neu zu entwickelnden Therapien – sowohl medikamentös als auch nicht-medikamentös. Zudem wird gezeigt, dass bereits bestehende Krebstherapien eine AOX- Hemmung – ohne Kenntnis des AOX- Wirkungszusammenhanges - nutzen.
1. Einleitung
1.1 Der AOX- Stoffwechselweg
Der Stoffwechselweg der alternativen Oxidase ist in der Literatur in verschiedenen Organismen von Bakterien, Pilzen, Pflanzen, Malaria- verursachenden Plasmodien (40), Protozoen bis hin zu menschlichen Zellen beschrieben (1, 2, 6, 8, 9, 11, 19, 20, 12, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26).
Eine aktuelle Literaturstelle (42) beschreibt AOX- Hemmung als mögliches Mittel gegen Pilzkontamination von Nahrungsmitteln mit Aspergillus niger, welcher das cancerogene Aflatoxin produziert. Auch bei der Behandlung der Afrikanischen Trypanosomiasis (Schlafkrankheit) wird als Angriffspunkt die AOX vorgeschlagen mittels des Antibiotikums Ascofuranon.
Das Exprimieren des alternativen AOX-Stoffwechselweges ist als «stress-bedingt» bekannt, z.B. in Hefe durch Cyanid, Antimycin A (3).
Die Expression der AOX scheint epigentisch möglich zu sein, also ohne DNA- Mutation. Eine interessante, phänotypische Änderung durch Exprimieren phylogenetisch vorhandener, historischer Gensequenzen mittels statischer, elektrischer Felder als unphysiologische Belastung ist übrigens in einem Patent beschrieben (4).
1.2 Schlüsselexperiment
Ein einfach reproduzierbares Experiment mit Hefezellen (Sacharomyces cerevisiae) ist die «Erzeugung» des Phänotyps mit cyanidresistenter Atmung (3).
Auf Petrischalen mit Laktatmedium werden haploide Wildtyp-Hefezellen in Gegenwart von Kaliumcyanid (Vorsicht: Bildung von gasförmigem, hochgiftigen HCN möglich!) ausgestrichen und bei Raumtemperatur inkubiert. Die so erhaltenen Zellen zeigen cyanidresistente Atmung und gleichzeitig zusätzliche Eigenschaften, die denen von Krebszellen homolog sind, nach welchen aber nicht selektioniert wurde. Diese sind :
1.2.1 Drastisch erhöhte Zellteilungsrate1.2.2 Temperatursensitivität1.2.3 Fehlende Reversionsrate zum ursprünglichen Wildtyp1.2.4 Verlust interzellulärer Kommunikation (in Hefe keine Paarung und Sporulation desalpha- und a- Typs analog zum «asozialen», invasiven Wachstum von Krebszellen)1.2.5 Erhöhte c- AMP-Spiegel (erhöhtes NMR- Phosphodiestersignal)1.2.6 Stereospezifische Verwertung von L(+) -Laktat.
Mutationsfördernde Agentien (Ethidiumbromid, UV-Licht) ergeben keine Änderung des erhaltenen Anteils an cyanidresistenten Hefezellen, weshalb die Cyanidresistenz als nicht muationsbedingt bewertet werden muss, sondern als eine Änderung des Phänotyps.
In späteren Veröffentlichungen (19, 20, 12, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26). wurde cyanidresistente Atmung letztendlich als Stoffwechselweg der Alternativen Oxidase, kurz AOX genannt, in nahezu allen Organismen gefunden.
1.3 Fragen und Antworten
Warum teilen sich Krebszellen so schnell? Warum infiltrieren sie als Tumore anderes Gewebe oder bilden Hämoblastosen aus? Warum sind Krebszellen immortal und temperatursensitiv?
Antwort: Krebszellen verhalten sich wie AOX- aktivierte Zellen!
Wie erfolgt die Aktivierung der AOX, durch Mutation, durch Onkogene?
Antwort: Aktivierung dieses Phänotyps erfolgt ohne Mutation durch epigenetische Effekte wie Freilegung und Aktivierung «alter» Gensequenzen aufgrund unphysiologischer Belastungen, «unphysiological loads».
Beide Antworten gründen auf den folgenden Thesen und können Basis neuer Krebstherapien und einer effektiven Krebsprophylaxe werden.
2. Thesen
2.1. Krebszellen nutzen obligat den AOX- Stoffwechselweg
Krebszellen nutzen zur Energiegewinnung den alternativen Oxidase, AOX- Stoffwechselweg. Dieser Stoffwechselweg ist für Krebszellen obligat, irreversibel, phänotypischer Natur und durch epigenetische Effekte bedingt durch das Exprimieren phylogenetisch vorhandener, historischer Gensequenzen.
2.2. Unphysiologische Belastungen initiieren den AOX-Stoffwechselweg
Unphysiologische Belastungen, «unphysiological loads», sind der Grund für das zelluläre Exprimieren der AOX- verantwortlichen Gene. Hierzu gehören alle Stress- auslösenden Belastungen chemischer, physilalischer, biologischer bis hin zur geistig- seelischen Natur . Belastungen sind falsche Ernährungs- und Lebensweise, toxische Einfüsse, wie durch Schwermetalle, Pestizide, Viren, ionisierende Strahlen , aber auch seelisch-geistige Konfliktbelastungen mit körperlich sich manifestierenden Stressfolgen.
3. Überlegungen zu Thesen und Therapien
3.1 AOX ist entscheidendes Angriffsziel in der Krebstherapie
Krebserkrankungen sind mittels AOX als Angriffsziel gezielt behandelbar . Dies kann mit neu zu entwickelnden aber auch mit bereits altbekannten Arzneimitteln und Therapien auf materieller (Arzneimittel) und auf immaterieller Ebene (autonomes Nervensystem) geschehen . AOX ist das über den Therapieerfolg entscheidende Angriffsziel, weil mit der AOX- Hemmung vitale Funktionen der Krebszellen ausgeschaltet werden.
3.2 Hemmung der AOX in der Krebstherapie
Es existieren bereits sowohl zugelassene Therapien als auch «off Label» - Therapien, die beide vielleicht ohne Kenntnis über die Zusammenhänge mit AOX als Angriffsziel angewendet werden. Hier einige Therapien und Substanzen mittels AOX- Hemmung:
3.2.1 Phenylbenzamide (=Benzanilide), (26), wie
3.2.1.1 Imatinib, zugelassenes Arzneimittel als Glivec®, Tyrokinase-Inhibitorgegen chronisch myeloische Leukämie, CML und gastrointestinalenStromatumoren.
3.2.1.2 Masitinib, zugelassenes Tierarzneimittel als Masicet® als Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie von Mastzelltumoren bei Hunden; Zulassungen inder Humanmedizin wurden bisher abgelehnt.
3.2.2 Antioxidative Polyphenole, wie
3.2.2.1 Resveratrol (27), z.B. aus Traubenkernen,
3.2.3 Hydroxamsäuren, wie
3.2.3.1 Salicylhdroxamsäure (27),
3.2.3.2 Vorinostat, zugelassenes Arzneimittel als Zolinza® in den USA bei T-Zell-
Lymphom,
3.2.4 Antibiotika, wie
3.2.4.1 Antimycin A (27),
3.2.4.2 Ascofuranon (17),
3.2.5 Malariamittel, wie
3.2.5.1 Chloroquin (36) als Resochin zugelassen bei Malaria und
Arthritis,antineoplasmatische Wirkung siehe (37),
3.2.5.2 Atovaquone (39) zugelassenes Malariamittel
3.2.6 Apoptose- Induktoren, Disulfiram (34), zugelassenes Arzneimittel als
Antabus® bei Alkoholabhängigkeit, Studien liegen vor bei Prostata- und
Brustkrebs (33),
3.2.7 Vermeidung der AOX- Aktivierung durch Stressreduktion
3.2.7.1 Therapie der unphysiologischen Belastung in der Biologischen Medizin mittels
Entgiftung, Entsäuerung, Darmflora- Aufbau,Immunstimmulation,
orthomolekularer Substitution, nebenwirkungsarme Therapien der Isopathie
und weiteres (41), als Gegenpol zur «wissenschaftlichen» Medizin
3.2.7.2 Therapie des autonomen Nervensystems durch Body- Mind- Therapie,
Holistic Pulsing, Biomeditation, «Konfliktolyse», Lebensumorientierung,
«Da ward ein roter Leu ...» (29).
«One smile a day keeps the doctor away» - frei nach (38).
4. Verifikation und Schlussbemerkung
Die dargelegte AOX- These bietet neue, nebenwirkungsarme Krebstherapien durch AOX- Hemmung an. Der Schwerpunkt bei der Krebstherapie sollte neben der AOX- Hemmung auch auf Prävention durch Minimierung der «unphysiological loads» auf allen Ebenen liegen.
Aus der dargelegten AOX- These lassen sich folgende Voraussagen ableiten, welche den Wahrheitsgehalt der These unterstützen werden:
I AOX ist temperatursensitiv (s. 1.2..4), was ohne Wissen dieses Zusammenhanges in der Hyperthermie als onkologische Therapie schon Anwendung findet.
II AOX verstoffwechselt stereospezifisch Laktat (s. 1.2..6) bei erhöhtem c- AMP- Spiegel (s. 1.2.5).
III In der Zukunft werden weitere AOX- Hemmer als onkologisch wirksame Agentiien bzw. Therapien gefunden werden – wobei AOX- Hemmer- Mechanismen auch in unserem Bewusstsein verankert sind, z.B. in Form einer «Konfliktolyse».
Eine abschliessende Verifikation der AOX- These erfordert eine genaue Überprüfung des zellulären Krebsstoffwechsels auf AOX- Aktivität hin. Diese könnte direkt oder indirekt auch diagnostisch genutzt werden. Zukünftige experimentelle Ergebnisse zu AOX und Krebsgeschehen werden zu weiteren Erkenntnissen führen.
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